Centro de genética molecular y diagnóstico de enfermedades raras

Toxicidad a fluoropirimidinas: Secuenciación gen DPYD y determinación del genotipo gen TYMS (2R / 2R, 2R / 3R o 3R / 3R)

Código: 
G-1237
Nombres alternativos: 
Dihidropirimidina deshidrogenasa, Deficiencia de
OMIM código fenotipo: 
274270
OMIM código gen / locus: 
612779 / 188350
Genes analizados: 
DPYD / TYMS
Condiciones
Plazo de entrega (días hábiles): 
30
Tipo de muestra requerida: 
Sangre periférica (tubo EDTA)
Volumen (ml): 
3.00
Conservación (ºC): 
4
Información específica
Técnica de análisis: 
NGS
Localización cromosómica: 
1p22 / 18p11.32
Modo de herencia: 
Autosómica recesiva
Observaciones: 

La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) es la enzima clave en el catabolismo del 5-fluorouracilo (5-FU, fármaco antineoplásico). La deficiencia de esta enzima empieza a ser reconocida como la causa de un importante síndrome farmacogenético que conduce al desarrollo de una severa toxicidad a 5-FU, habiéndose constatado en un 39-59% de casos, bajos niveles de DPYD en células periféricas. Los síntomas de toxicidad a 5-FU incluyen estomatitis, leucopenia, trombocitopenia, pérdida del cabello, diarrea, fiebre, considerable pérdida de peso, ataxia cerebelosa y otros síntomas neurológicos.

En pacientes afectados de toxicidad severa a 5-FU, se han identificado 11 mutaciones en el gen DPYD, incluyendo la mutación de splicing IVS14+1 G>A (observada en el 52% de individuos), una mutación nonsense (E386X), cuatro mutaciones missense (M166V, V335L, I560S, D949V) y cinco polimorfismos (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Dado el uso generalizado de 5-FU en oncología y considerando la alta prevalencia de la mutación IVS14+1 G>A; la determinación de la actividad de DPYD en células sanguíneas y el análisis de mutaciones en el gen DPYD deberían llevarse a cabo previamente al inicio del tratamiento con 5-FU.

La timidilato sintasa es una ezima codificada por el gen TYMS que cataliza la transformación de desoxiuridina-5'-monofosfato (dUMP) en 2'-desoxitimidina-5'-monofosfato (dTMP), el cual es esencial en la replicación del ADN. La forma activa del 5-FU inhibe al enzima TYMS, y por tanto, la síntesis de ADN.

El gen TYMS es altamente polimórfico. Se han detectado repeticiones en tándem de número variable en la región 5’ UTR, que en la mayoría de los casos consisten en dos (2R) o tres repeticiones (3R) de una secuencia de 28 pares de bases. Los pacientes que presentan el polimorfismo 2R en homocigosis (genotipo 2R/2R) presentan una respuesta más favorable a la quimioterapia con 5-FU debido a que la expresión intratumoral de ARNm del gen TYMS es significativamente menor en este grupo, y por tanto la eficacia en la inhibición del gen TYMS por parte del 5-FU es mayor. Sin embargo, este aumento en la eficacia terapéutica conlleva un aumento en la muerte celular y por tanto, un aumento en la toxicidad del 5-FU. En los pacientes con genotipo 3R/3R, en los que la expresión de ARNm del gen TYMS es mayor, ocurre lo contrario: la eficacia y la toxicidad del 5-FU es menor.

En nuestro laboratorio ofrecemos la secuenciación exón-intrón del gen DPYD y la determinación del genotipo (2R/2R, 2R/3R o 3R/3R) para el gen TYMS.

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